Новая многообещающая молекула против рака легких, нацеленная на EGFR

Рак легких остается одной из основных причин смертности от онкологических заболеваний в мире, причем наиболее распространенной формой является немелкоклеточный рак легких. Среди ключевых факторов его развития центральную роль играют мутации рецептора эпидермального фактора роста, или EGFR. Этот рецептор, участвующий в регуляции роста и выживания клеток, при мутации может вызывать неконтролируемое размножение клеток, способствуя тем самым прогрессированию опухоли.

Существующие методы лечения, нацеленные на EGFR, такие как гефитиниб, улучшили клинические результаты для пациентов с такими мутациями. Однако возникновение резистентности и побочных эффектов ограничивает их долгосрочную эффективность. В связи с этим поиск новых молекул, способных специфически блокировать активность мутированного EGFR, становится приоритетом.

Недавно было сделано открытие новой семьи соединений — хинолин-сульфонамидов — благодаря инновационному подходу, сочетающему искусственный интеллект и экспериментальную валидацию. Этот метод использует генеративные модели на основе обучения с подкреплением для исследования химического пространства и выявления многообещающих молекул. Среди них молекула под названием Hit1 выделилась своей эффективностью.

Hit1 продемонстрировала высокую способность подавлять киназную активность EGFR с медианной ингибирующей концентрацией 21,2 наномоль на литр. Хотя она менее мощная, чем гефитиниб, эта молекула показала выраженную антипролиферативную активность против клеток немелкоклеточного рака легких с мутациями EGFR, такими как линии PC9 и HCC827. В то же время ее эффект на дикие клетки, такие как A549, значительно ниже, что свидетельствует о повышенной селективности в отношении мутированных клеток.

Симмуляции молекулярной динамики показали, что Hit1 эффективно связывается с EGFR, образуя водородные связи с ключевым остатком — лизином 745, и занимая гидрофобную полость, расположенную рядом с валином 726. Эти взаимодействия стабилизируют молекулу в связывающем кармане АТФ, предотвращая активацию рецептора. Кроме того, Hit1 продемонстрировала сбалансированный фармакокинетический профиль с хорошей растворимостью и благоприятной мембранной проницаемостью, что делает ее серьезным кандидатом для дальнейшего развития.

Это открытие иллюстрирует потенциал гибридных подходов, сочетающих искусственный интеллект и экспериментальную валидацию, для ускорения разработки новых лекарственных препаратов. Hit1, с доступным каркасом и целевыми свойствами, прокладывает путь к новому поколению ингибиторов EGFR, более селективных и лучше переносимых.

Sources et crédits

Étude source

DOI : https://doi.org/10.1007/s11030-026-11625-z

Titre : Integrating machine learning-based molecular design with experimental validation for the discovery of EGFR inhibitors in lung cancer

Revue : Molecular Diversity

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Hailing Qie; Liyuan Wang; Ce Li; Chen Wu; Yong Wang; Kuo Xiao; Lili Diao