Une nouvelle molécule prometteuse contre le cancer du poumon ciblant l’EGFR

Le cancer du poumon reste l’une des principales causes de mortalité liée au cancer dans le monde, avec le cancer du poumon non à petites cellules comme forme la plus répandue. Parmi les facteurs clés de son développement, les mutations du récepteur de l’épidermal growth factor, ou EGFR, jouent un rôle central. Ce récepteur, impliqué dans la régulation de la croissance et de la survie cellulaire, peut, lorsqu’il est muté, provoquer une prolifération incontrôlée des cellules, favorisant ainsi la progression tumorale.

Les traitements actuels ciblant l’EGFR, comme le gefitinib, ont amélioré les résultats cliniques pour les patients porteurs de ces mutations. Cependant, l’apparition de résistances et d’effets secondaires limite leur efficacité à long terme. Face à ce constat, la recherche de nouvelles molécules capables de bloquer spécifiquement l’activité de l’EGFR muté devient une priorité.

Une avancée récente a permis de découvrir une nouvelle famille de composés, les quinoléine-sulfonamides, grâce à une approche innovante combinant l’intelligence artificielle et la validation expérimentale. Cette méthode utilise des modèles génératifs basés sur l’apprentissage par renforcement pour explorer l’espace chimique et identifier des molécules prometteuses. Parmi celles-ci, une molécule nommée Hit1 s’est distinguée par son efficacité.

Hit1 a démontré une forte capacité à inhiber l’activité kinase de l’EGFR, avec une concentration inhibitrice médiane de 21,2 nanomoles par litre. Bien que moins puissante que le gefitinib, cette molécule a montré une activité antiproliférative marquée contre des cellules de cancer du poumon non à petites cellules porteuses de mutations de l’EGFR, comme les lignées PC9 et HCC827. En revanche, son effet sur les cellules sauvages, comme A549, est bien moindre, ce qui suggère une sélectivité accrue pour les cellules mutées.

Les simulations de dynamique moléculaire ont révélé que Hit1 se lie efficacement à l’EGFR en établissant des liaisons hydrogène avec un résidu clé, la lysine 745, et en occupant une cavité hydrophobe située près de la valine 726. Ces interactions stabilisent la molécule dans la poche de liaison de l’ATP, empêchant ainsi l’activation du récepteur. De plus, Hit1 a présenté un profil pharmacocinétique équilibré, avec une bonne solubilité et une perméabilité membranaire favorable, ce qui en fait un candidat sérieux pour un développement ultérieur.

Cette découverte illustre le potentiel des approches hybrides, alliant intelligence artificielle et validation expérimentale, pour accélérer la conception de nouveaux médicaments. Hit1, avec son scaffold accessible et ses propriétés ciblées, ouvre la voie à une nouvelle génération d’inhibiteurs de l’EGFR, plus sélectifs et mieux tolérés.

Sources et crédits

Étude source

DOI : https://doi.org/10.1007/s11030-026-11625-z

Titre : Integrating machine learning-based molecular design with experimental validation for the discovery of EGFR inhibitors in lung cancer

Revue : Molecular Diversity

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Hailing Qie; Liyuan Wang; Ce Li; Chen Wu; Yong Wang; Kuo Xiao; Lili Diao