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Lungenkrebs bleibt eine der h\u00e4ufigsten krebsbedingten Todesursachen weltweit, wobei das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom die am weitesten verbreitete Form darstellt. Zu den entscheidenden Faktoren seiner Entstehung z\u00e4hlen Mutationen des Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR). Dieser Rezeptor, der an der Regulierung von Zellwachstum und -\u00fcberleben beteiligt ist, kann in mutierter Form zu einem unkontrollierten Wachstum der Zellen f\u00fchren und so das Tumorwachstum beg\u00fcnstigen.<\/p>\n
Die aktuellen EGFR-gerichteten Therapien, wie Gefitinib, haben die klinischen Ergebnisse f\u00fcr Patienten mit diesen Mutationen verbessert. Allerdings begrenzen das Auftreten von Resistenzen und Nebenwirkungen ihre langfristige Wirksamkeit. Angesichts dieser Situation wird die Suche nach neuen Molek\u00fclen, die gezielt die Aktivit\u00e4t des mutierten EGFR blockieren k\u00f6nnen, zu einer Priorit\u00e4t.<\/p>\n
Ein k\u00fcrzlicher Durchbruch erm\u00f6glichte die Entdeckung einer neuen Familie von Verbindungen, den Chinolin-Sulfonamiden, dank eines innovativen Ansatzes, der k\u00fcnstliche Intelligenz mit experimenteller Validierung kombiniert. Diese Methode nutzt generative Modelle auf Basis von Verst\u00e4rkungslernen, um den chemischen Raum zu erkunden und vielversprechende Molek\u00fcle zu identifizieren. Unter diesen hat sich ein Molek\u00fcl namens Hit1 durch seine Wirksamkeit ausgezeichnet.<\/p>\n
Hit1 zeigte eine starke F\u00e4higkeit, die Kinaseaktivit\u00e4t von EGFR zu hemmen, mit einer medianen inhibitorischen Konzentration von 21,2 Nanomol pro Liter. Obwohl es weniger potent als Gefitinib ist, wies dieses Molek\u00fcl eine ausgepr\u00e4gte antiproliferative Aktivit\u00e4t gegen nicht-kleinzellige Lungenkrebszellen mit EGFR-Mutationen auf, wie die Zelllinien PC9 und HCC827. Im Gegensatz dazu ist seine Wirkung auf Wildtyp-Zellen wie A549 deutlich geringer, was auf eine erh\u00f6hte Selektivit\u00e4t f\u00fcr mutierte Zellen hindeutet.<\/p>\n
Molekuldynamik-Simulationen zeigten, dass Hit1 sich effektiv an EGFR bindet, indem es Wasserstoffbr\u00fcckenbindungen mit einem Schl\u00fcsselrest, Lysin 745, bildet und eine hydrophobe H\u00f6hlung in der N\u00e4he von Valin 726 besetzt. Diese Wechselwirkungen stabilisieren das Molek\u00fcl in der ATP-Bindungstasche und verhindern so die Aktivierung des Rezeptors. Dar\u00fcber hinaus zeigte Hit1 ein ausgewogenes pharmakokinetisches Profil mit guter L\u00f6slichkeit und g\u00fcnstiger Membranpermeabilit\u00e4t, was es zu einem ernsthaften Kandidaten f\u00fcr die weitere Entwicklung macht.<\/p>\n
Diese Entdeckung verdeutlicht das Potenzial hybrider Ans\u00e4tze, die k\u00fcnstliche Intelligenz und experimentelle Validierung verbinden, um die Entwicklung neuer Medikamente zu beschleunigen. Hit1, mit seinem zug\u00e4nglichen Grundger\u00fcst und seinen gezielten Eigenschaften, ebnet den Weg f\u00fcr eine neue Generation von EGFR-Hemmstoffen, die selektiver und besser vertr\u00e4glich sind.<\/p>\n
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DOI\u00a0:<\/strong> https:\/\/doi.org\/10.1007\/s11030-026-11625-z<\/a><\/p>\n Titre\u00a0:<\/strong> Integrating machine learning-based molecular design with experimental validation for the discovery of EGFR inhibitors in lung cancer<\/p>\n Revue : <\/strong> Molecular Diversity<\/p>\n \u00c9diteur : <\/strong> Springer Science and Business Media LLC<\/p>\n Auteurs : <\/strong> Hailing Qie; Liyuan Wang; Ce Li; Chen Wu; Yong Wang; Kuo Xiao; Lili Diao<\/p>\n","protected":false},"excerpt":{"rendered":" „`html Ein vielversprechendes neues Molek\u00fcl gegen Lungenkrebs, das EGFR gezielt angreift Lungenkrebs bleibt eine der h\u00e4ufigsten krebsbedingten Todesursachen weltweit, wobei das nicht-kleinzellige Lungenkarzinom die am weitesten verbreitete Form darstellt. Zu den entscheidenden Faktoren seiner Entstehung z\u00e4hlen Mutationen des Epidermal Growth Factor Receptors (EGFR). Dieser Rezeptor, der an der Regulierung von Zellwachstum und -\u00fcberleben beteiligt ist,… Ein vielversprechendes neues Molek\u00fcl gegen Lungenkrebs, das EGFR gezielt angreift<\/span> weiterlesen<\/a><\/p>\n","protected":false},"author":1,"featured_media":0,"comment_status":"open","ping_status":"open","sticky":false,"template":"","format":"standard","meta":{"footnotes":""},"categories":[2,7],"tags":[],"class_list":["post-59","post","type-post","status-publish","format-standard","hentry","category-gesundheit","category-international","entry"],"_links":{"self":[{"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/59","targetHints":{"allow":["GET"]}}],"collection":[{"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts"}],"about":[{"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/types\/post"}],"author":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/users\/1"}],"replies":[{"embeddable":true,"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/comments?post=59"}],"version-history":[{"count":1,"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/59\/revisions"}],"predecessor-version":[{"id":60,"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/posts\/59\/revisions\/60"}],"wp:attachment":[{"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/media?parent=59"}],"wp:term":[{"taxonomy":"category","embeddable":true,"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/categories?post=59"},{"taxonomy":"post_tag","embeddable":true,"href":"https:\/\/journalofartificialintelligence.com\/de\/wp-json\/wp\/v2\/tags?post=59"}],"curies":[{"name":"wp","href":"https:\/\/api.w.org\/{rel}","templated":true}]}}