“`html

جزيء جديد واعد ضد سرطان الرئة يستهدف EGFR

يبقى سرطان الرئة أحد الأسباب الرئيسية للوفاة المرتبطة بالسرطان في جميع أنحاء العالم، حيث يعتبر سرطان الرئة غير صغير الخلايا الأكثر انتشارًا. ومن بين العوامل الرئيسية لتطوره، تلعب طفرات مستقبل عامل نمو البشرة، أو EGFR، دورًا مركزيًا. هذا المستقبل، الذي يشارك في تنظيم نمو الخلايا وبقائها، يمكن أن يتسبب، عند طفرته، في تكاثر غير منضبط للخلايا، مما يعزز تقدم الورم.

قد حسنت العلاجات الحالية التي تستهدف EGFR، مثل جيفيتينيب، النتائج السريرية للمرضى الذين يحملون هذه الطفرات. ومع ذلك، فإن ظهور مقاومات وآثار جانبية يحد من فعاليتها على المدى الطويل. أمام هذا الواقع، أصبح البحث عن جزيئات جديدة قادرة على حجب نشاط EGFR المتحور أولوية.

قد مكن التقدم الحديث من اكتشاف عائلة جديدة من المركبات، وهي كينولين-سولفوناميدات، بفضل نهج مبتكر يجمع بين الذكاء الاصطناعي والتحقق التجريبي. تستخدم هذه الطريقة نماذج توليدية قائمة على التعلم المعزز لاستكشاف الفضاء الكيميائي وتحديد الجزيئات الواعدة. ومن بين هذه الجزيئات، تميزت جزيء يسمى Hit1 بفعاليته.

أظهر Hit1 قدرة عالية على تثبيط نشاط كيناز EGFR، مع تركيز مثبط متوسط يبلغ 21.2 نانومول لكل لتر. على الرغم من أنه أقل قوة من جيفيتينيب، إلا أن هذا الجزيء أظهر نشاطًا مضادًا للتكاثر واضحًا ضد خلايا سرطان الرئة غير صغير الخلايا التي تحمل طفرات EGFR، مثل سلالات PC9 وHCC827. في المقابل، فإن تأثيره على الخلايا البرية، مثل A549، أقل بكثير، مما يشير إلى انتقائية متزايدة للخلايا المتحورة.

كشفت محاكاة ديناميكا الجزيئات أن Hit1 يرتبط بفعالية بـ EGFR من خلال تشكيل روابط هيدروجينية مع بقايا رئيسية، وهي لايسين 745، واحتلال تجويف كاره للماء يقع بالقرب من فالين 726. هذه التفاعلات تثبت الجزيء في جيب ربط ATP، مما يمنع تنشيط المستقبل. بالإضافة إلى ذلك، أظهر Hit1 ملفًا دوائيًا متوازنًا، مع ذوبانية جيدة ونفاذية غشائية مواتية، مما يجعله مرشحًا جادًا للتطوير اللاحق.

تبرهن هذه الاكتشاف على إمكانات النهج الهجينة، التي تجمع بين الذكاء الاصطناعي والتحقق التجريبي، لتسريع تصميم أدوية جديدة. يفتح Hit1، مع هيكله المتاح وخواصه المستهدفة، الباب أمام جيل جديد من مثبطات EGFR، أكثر انتقائية وتحملًا أفضل.

“`

Sources et crédits

Étude source

DOI : https://doi.org/10.1007/s11030-026-11625-z

Titre : Integrating machine learning-based molecular design with experimental validation for the discovery of EGFR inhibitors in lung cancer

Revue : Molecular Diversity

Éditeur : Springer Science and Business Media LLC

Auteurs : Hailing Qie; Liyuan Wang; Ce Li; Chen Wu; Yong Wang; Kuo Xiao; Lili Diao